Priones

Priones

Prion

Un prion1​ es un agente infeccioso formado por una proteína denominada prionica capaz de formar agregados moleculares aberrantes. Su forma intracelular puede no contener ácido nucleico. Produce las encefalopatías espongiformes transmisibles, que son un grupo de enfermedades neurológicas degenerativas tales como la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopatía espongiforme bovina.2​3​

La proteína del prion es una sialoproteína patógena, la cual tiene alterada su estructura secundaria, teniendo un incorrecto plegamiento de su estructura terciaria.4​ A diferencia del resto de los agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos etc.), que contienen ácidos nucleicos (ya sea ADN, el ARN, o ambos), un prion solamente está compuesto por aminoácidos y no presenta material genético.

El prion, palabra acuñada en 1982 por Stanley B. Prusiner al investigar una serie de enfermedades de carácter crónico e irreversibles que afectaban al sistema nervioso central,5​ es un acrónimo inglés derivado de las palabras proteína e infección.

Los priones son los responsables de las encefalopatías espongiformes transmisibles en una variedad de mamíferos, incluida la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, también conocida como “enfermedad de las vacas locas”) en el ganado y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos.

Dichas proteínas mutadas forman agregados supramoleculares y son patógenas con plegamientos anómalos ricos en láminas beta, y autorreproducibles.

Los priones se propagan mediante la transmisión de proteínas anómalas con mal plegamiento. Cuando un prion entra en un organismo sano, actúa sobre la forma normal del mismo tipo de proteína existente en el organismo, modificándola y convirtiéndola en prion.

Estos priones recién formados pueden pasar a convertir más proteínas, provocando una reacción en cadena que produce grandes cantidades de la proteína prion. Todos los priones conocidos inducen la formación de amiloides plegado, en los que actúan polimerasas formando un agregado que consiste en apretadas hojas ß.

El período de incubación de las enfermedades prionicas se determina por la tasa de crecimiento exponencial asociados con la replicación de priones, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de los agregados (hay que tener en cuenta que la propagación del prion depende de la presencia de la proteína normalmente plegada en la que los priones pueden inducir plegamiento.

Los organismos que no expresan la forma normal de la proteína prionica no pueden desarrollar o transmitir la enfermedad).

Función de los priones en estado no patógeno (PRPC)

A pesar de que actualmente hay muy poca información sobre la función que tienen las proteínas Prpc (estado no patógeno), algunos experimentos han demostrado que tienen un papel activo en el correcto desarrollo neuronal, que es una proteína capaz de unir específicamente Cu2+ (procesos de oxidoreducción), y también se han relacionado los priones con proteínas de transducción de señales, la adhesión celular y la regulación y distribución de los receptores de acetilcolina.

Características de los priones

Una vez obtenido el prion responsable de la patología, comenzó a dilucidarse su estructura. Se trata de una glicoproteína de 27–30 kD, que tiene la misma estructura primaria que una proteína similar presente en el cerebro de la oveja. La modificación estructural, no genética, se debe a un proceso de postraducción. Esto se presenta en funciones muy especiales.

El gen codificando del prion Prpc (gen PRNP) se localiza en el brazo corto del cromosoma 20, no tiene intrones y es un gen autosómico dominante. Se expresa en el tejido neuronal, cardíaco, muscular, pancreático y hepático.

El plegamiento erróneo de la Prpc a Prp Sc confiere a la Prp Sc dos propiedades que la diferencian de la Prpc: la resistencia parcial a la digestión por proteasas y su insolubilidad. Estas dos propiedades hacen que la Prp Sc sea estable y la capacitan para poder formar agregados

proteicos responsables de la acumulación de Prp Sc en forma de placas amiloides en el tejido nervioso. Las principales diferencias entre la

forma normal del prion, Prpc, y la forma patógena, Prp Sc son las siguientes:

Prpc Prp Sc

Estructura hélice α (4 regiones de proteína globular) Estructura lámina β (proteína plana)

Susceptible a proteasas Resistente a proteasas

Proteína monomérica Agregados proteicos

Monómeros estables Monómeros poco estables (agregados amiloides)

Resistencia normal Resistencia extrema a la radiación y disolventes fuertes

Soluble en detergentes Insoluble en detergentes

Es importante destacar que tanto las Prpc como las Prp Sc tienen la misma secuencia de aminoácidos.

Mecanismo de contagio

No se conocen con exactitud los mecanismos a través de los cuales la Prpc pasa a ser Prp Sc. Una de las hipótesis es la creación de radicales -SH, cambiando unos aminoácidos presentes comúnmente en las hélices alfa (encontradas en alto porcentaje en las Pr Pc?)por otros, normalmente entre cisteínas que pueden formar puentes disulfuro, hecho que da lugar a un cambio conformacional y dando lugar a un aumento en la proporción de láminas beta.

Según las hipótesis actuales, los aminoácidos que actúan en el cambio conformacional son la metionina, por su capacidad de crear enlaces disulfuro por su radical –SH, así como la cisteína; y la valina, por su proximidad atómica a la Met y Cys.

En el laboratorio podemos romper los puentes disulfuro mediante dos mecanismos: a partir de la oxidación con ácido perfórmico o mediante la rotura con beta-mercaptoetanol y posterior acetilación con iodoacetato.

Otras hipótesis señalan que la sustitución del aminoácido leucina por prolina puede ser el posible responsable de la desestabilización de la hélice alfa de la proteína y su transformación en agente patógeno, ya que la presencia de prolina impide la formación de esta estructura secundaria; de tal modo que el porcentaje de hélice alfa disminuye de las Pr Pc a las Pr P Sc y aumenta considerablemente el de lámina beta. Transporte hacia el cerebro

A partir de una ingesta contaminada, el agente patógeno es transportado por el epitelio intestinal, desde donde entra a las células M (especializadas en el transporte de macromoléculas y partículas a través de las células del epitelio intestinal) mediante transcitosis. A continuación, el agente entra dentro de las células migratorias y de los macrófagos (sistema inmunitario). Una vez reconocido, se sintetiza un anticuerpo contra el prion, pero no tiene ninguna eficacia, causa por la cual el prion es transportado por el sistema inmunitario y se acumula en el bazo y los ganglios linfáticos, que están muy inervados. Este hecho produce el contagio al tejido nervioso y la consecuente muerte neuronal y por ello, el cerebro adquiere un aspecto esponjoso.

La muerte neuronal se produce porque las Prp Sc son insolubles y resistentes a las proteasas de los lisosomas. Este hecho explica la acumulación de Prp Sc en los lisosomas, produciendo un aumento de volumen y la consecuente lisis de los lisosomas que acidifican la célula produciendo su muerte.

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